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Farmacogenética: como o conhecimento sobre farmacocinética e farmacodinâmica pode auxiliar no seu tratamento

Você já parou para pensar nos benefícios que a farmacogenética pode oferecer e porque os medicamentos interagem de modo tão diferente com cada organismo?  

A gama de exames oferecidos pelo mundo da genética tem se tornado cada vez mais abrangente, indo muito além dos já bem conhecidos testes de paternidade. Atualmente já é possível, por exemplo, avaliar como aspectos genéticos podem afetar a interação do organismo do paciente com certos medicamentos: é a ciência conhecida como farmacogenética

Este novo campo de atuação da genética mira um alvo muito conhecido na rotina da terapia psiquiátrica: segundo estudo publicado no Clinical Pharmacology and Neuroscience, cerca de 30 a 50% dos pacientes depressivos não respondem de maneira adequada ao primeiro medicamento que lhes é prescrito, sendo que apenas 37,5% obtêm remissão dos sintomas. Esta situação se deve a diversos fatores, muitos dos quais genéticos, relacionados especialmente às reações que acontecem no organismo humano, uma vez ingerido o medicamento.

Estas reações podem ser divididas em três grandes etapas da terapia farmacológica: a etapa farmacêutica, a etapa farmacocinética e a etapa farmacodinâmica. Conhecer cada uma delas em detalhes ajuda a entender melhor o funcionamento dos medicamentos como um todo, bem como o que pode ou não se esperar de um exame farmacogenético, a depender de quais aspectos da terapia são enfocados na análise.

Nos parágrafos abaixo, traremos mais informações para facilitar o entendimento dessas três importantes etapas.

Etapa farmacêutica – dissolução da forma 

Uma formulação medicamentosa é composta pelo princípio ativo – substância portadora da atividade farmacológica em si – e por excipientes, ou seja, substâncias necessárias para a fabricação do veículo de administração do fármaco (por exemplo, para a fabricação do comprimido ou do xarope), mas que não possuem atividade farmacológica e tampouco interagem com o princípio ativo. Estes excipientes são digeridos e eliminados pelo trato gastrointestinal, e é este primeiro contato do organismo com o medicamento – ou melhor, com sua forma farmacêutica – que caracteriza a etapa farmacêutica da terapia.

Formas farmacêuticas sólidas como comprimidos e cápsulas estão entre as mais populares entre prescritores e pacientes. Fonte: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Um mesmo princípio ativo pode ser comercializado em diferentes formas farmacêuticas – comprimidos, gotas, xarope, injeção etc. – a depender de diversas circunstâncias. Dentre estas formas, atualmente os comprimidos são as mais populares por inúmeras razões, especialmente por serem fáceis de fabricar, transportar, armazenar e administrar. 

Diferentes formas farmacêuticas também acarretam em diferentes particularidades da terapia. Por exemplo: formas farmacêuticas líquidas, como xaropes e suspensões orais, costumam possuir atividade mais rápida do que comprimidos, pois a forma líquida oferece menos barreiras do que o comprimido para absorção do princípio ativo. Além disso, xaropes e drágeas (comprimidos revestidos com açúcar) não são recomendados para pacientes diabéticos, pois contém alto teor de açúcar em suas formulações.

Uma vez dissolvida a forma farmacêutica, o medicamento é absorvido e vai parar no fígado, onde uma outra etapa crucial para o funcionamento da terapia ocorre.

Etapa farmacocinética – absorção, metabolismo e excreção

Milênios de evolução sob a ação da seleção natural tornaram nossos corpos muito eficientes em nos proteger de perigos naturais. Um destes perigos – muito comum na natureza, por sinal – é o de intoxicação, ou seja, de ingestão acidental de alguma substância venenosa, como toxinas presentes em cogumelos, frutos e outros alimentos. A exposição a estes perigos moldou, ao longo das eras, um poderoso sistema natural de desintoxicação, que tem como protagonistas o fígado e suas enzimas e que acaba fazendo com que qualquer substância estranha ao corpo – inclusive medicamentos – percorram um caminho que tem como destino final a sua eliminação.

Este sistema, por mais complexo que seja, possui uma lógica simples de funcionamento: eliminar o quanto antes qualquer substância desconhecida que faça seu caminho para dentro do nosso corpo. Ele começa no sistema porta-hepático: um complexo de vasos sanguíneos que leva tudo que é absorvido no intestino diretamente para o fígado. Lá, as células hepáticas contam com uma gama de enzimas metabolizadoras que catalisam inúmeros tipos de reações químicas que tendem sempre a aumentar a solubilidade das substâncias com as quais interagem, o que possibilita que elas sejam eliminadas pela urina. 

Todo este processo é estudado sob o guarda-chuva da farmacocinética – campo da farmacologia que mira os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos. 

Farmacocinética e medicamentos

O sistema de desintoxicação mencionado acima não diferencia as toxinas potencialmente mortíferas dos medicamentos que ingerimos intencionalmente, atuando da mesma forma sobre ambos. Sendo assim, para obter sucesso na terapia, é importante levar em consideração o efeito que as enzimas do fígado irão exercer sobre os medicamentos antes de sua atuação no organismo.

Estas enzimas metabolizadoras são codificadas pelos genes da família CYP (ou citocromo P450). No entanto, por esses genes serem altamente polimórficos, ou seja, apresentarem um alto grau de variabilidade de pessoa para pessoa, temos em uma mesma população indivíduos que apresentam diferentes velocidades de metabolização para um mesmo fármaco. Assim, além dos indivíduos que possuem perfil de metabolização dentro da média populacional (metabolizadores normais), existem aqueles capazes de metabolizar fármacos em uma velocidade acima do esperado, eliminando a substância rapidamente do organismo e impossibilitando que o efeito esperado do fármaco ocorra, necessitando de um ajuste da dose: são os chamados “metabolizadores ultrarrápidos/rápidos”. E há também  aqueles que metabolizam estes princípios ativos em uma velocidade menor do que a média – os metabolizadores lentos – , o que implicará em maior propensão a efeitos adversos, já que o fármaco demora mais tempo para deixar o organismo e acaba atingindo uma concentração plasmática maior do que o esperado. 

Duas das principais enzimas da família CYP450 são a CYP2D6 e a CYP2C19, que participam do metabolismo da grande maioria dos psicofármacos. Mas há outras, como a CYP1A2, que é altamente suscetível a variações em sua concentração no organismo em decorrência de sua interação com algumas substâncias – processo conhecido como indução enzimática. 

Após todo este caminho percorrido pelo organismo humano, quando o princípio ativo finalmente chega em seu local de ação, é que a verdadeira “mágica” acontece.

Etapa farmacodinâmica – um quebra-cabeças microscópico

Outro fator importante que impacta na variabilidade da ação dos fármacos é a farmacodinâmica, que é a forma com que o organismo responde ao fármaco de acordo com a concentração plasmática. Se esta variabilidade não é considerada, pode acabar resultando em ineficácia do medicamento ou até mesmo em efeitos colaterais severos, principalmente em pacientes psiquiátricos.

Ilustração do processo conhecido como docking – uma simulação computadorizada do encaixe entre um medicamento e seu receptor – muito usado no planejamento de novos fármacos. Fonte: Disfarm

Estima-se que os gastos com o desenvolvimento de um novo princípio ativo girem em torno de 2,6 bilhões de dólares. Esse gasto está diluído dentre as mais diversas etapas do desenvolvimento de um novo produto, desde o planejamento e desenho do fármaco, até os estudos clínicos feitos em hospitais com pacientes reais.

O valor dá uma noção do quão difícil é conceber um novo princípio ativo. Isso porque é necessário encontrar uma molécula que seja capaz de interagir com um alvo específico, de modo a desencadear toda uma cadeia de reações bioquímicas cujo resultado final deverá ser um determinado efeito biológico, como a diminuição de um sintoma ou a morte de um patógeno. 

Vamos tomar como exemplo a classe mais popular de antidepressivos da atualidade: os inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS’s). Estes medicamentos têm como alvo terapêutico a enzima conhecida como “transportador de serotonina” – abreviada como SERT. Esta enzima tem como finalidade transportar a serotonina da fenda sináptica – onde ela atua como neurotransmissor – para dentro do neurônio – onde a molécula é degradada em pedaços menores, sendo posteriormente reaproveitada. O medicamento atua através do bloqueio desta enzima, o que impede que ela transporte a serotonina de volta para dentro da célula, aumentando sua biodisponibilidade na fenda sináptica. O resultado disso é um rearranjo celular que envolve, após certo tempo, maior secreção de serotonina pelos neurônios, o que, em termos práticos, significaria a remissão do quadro depressivo.

Acontece que o bloqueio desta enzima depende de um encaixe muito delicado entre o fármaco e seu alvo. Variações no gene SLC6A4 – responsável pela codificação da proteína SERT – podem fazer com que este encaixe não seja tão eficiente, o que acabaria por resultar em ineficiência do tratamento. E este é apenas um dos casos em que variações farmacodinâmicas podem interferir na terapia.   

Como escolher o medicamento ideal

Tendo ciência dessas variáveis, pode parecer mais difícil escolher o medicamento ideal para o paciente. No entanto, se por um lado este conhecimento se mostra desafiador para o prescritor, por outro, estar ciente do perfil genético do paciente antes do início da terapia pode ser a chave para um tratamento mais assertivo, com menor período de ajuste e de tentativa e erro, além, é claro, de maiores chances de remissão dos sintomas e sucesso da terapia, conforme ilustra este estudo clínico conduzido nos EUA. 

Obviamente, a farmacogenética não é, por si só, suficiente para uma terapia bem-sucedida, tampouco substitui o trabalho do psiquiatra/psicoterapeuta, muito pelo contrário. Na verdade, ela só funciona quando usada em conjunto com o acompanhamento profissional adequado, aderência do tratamento por parte do paciente e apoio da família e dos amigos.

Você conhecia todas as etapas da ação do medicamento? Restou alguma dúvida? Comente abaixo para continuarmos esta conversa, e compartilhe esta informação com todas as pessoas que dela possam se beneficiar.  

Referências:

BRADLEY, P. et al. Improved efficacy with targeted pharmacogenetic-guided treatment of patients with depression and anxiety: A randomized clinical trial demonstrating clinical utility. J Psychiatr Res. 2018 Jan;96:100-107.

FERRAZ, H. Formas farmacêuticas sólidas: comprimidos e comprimidos revestidos. Disponível em: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3500709/mod_resource/content/0/Comprimidos%20e%20comprimidos%20revestidos.pdf . Acesso em 08/2019.

SINGH, A. Improved Antidepressant Remission in Major Depression via a Pharmacokinetic Pathway Polygene Pharmacogenetic Report. Clin Psychopharmacol Neurosciv.13(2); 2015 Aug

Cost to develop a new drug now exceeds US$2.5 bi. Scientific American. Disponível em: https://www.scientificamerican.com/article/cost-to-develop-new-pharmaceutical-drug-now-exceeds-2-5b/. Acesso em 08/2019.

SLC6A4 variation and citalopram response. Disponível em: https://www.pharmgkb.org/literature/1978624 . Acesso em 08/2019.

RANG, H. et al.Rang & Dale: Farmacologia. 8 ed. São Paulo: Elsevier, 2016.

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