Todo DNA conta uma história

como a desvendamos

Na Genera, acreditamos que o conhecimento sobre a sua história é transformador, e entender sua linhagem genética é um dos melhores caminhos para isso. A fim de colaborarmos nessa jornada, desenvolvemos este material explicativo para que, além de descobrir mais sobre seu DNA, você possa entender como nossas análises e metodologias funcionam.
Os resultados são obtidos a partir da análise de cerca de 700 mil regiões do DNA, e as análises são realizadas em nosso parque tecnológico – considerado um dos mais modernos do Brasil. Todos os dados gerados neste processo são comparados com nosso banco de dados, que conta com mais de 6.400 pessoas, obtidas por meio de dezenas de estudos científicos e oriundas de 300 regiões do mundo.
Na Genera, acreditamos que o conhecimento sobre a sua história é transformador, e entender sua linhagem genética é um dos melhores caminhos para isso. A fim de colaborarmos nessa jornada, desenvolvemos este material explicativo para que, além de descobrir mais sobre seu DNA, você possa entender como nossas análises e metodologias funcionam.
Os resultados são obtidos a partir da análise de cerca de 700 mil regiões do DNA, e as análises são realizadas em nosso parque tecnológico – considerado um dos mais modernos do Brasil. Todos os dados gerados neste processo são comparados com nosso banco de dados, que conta com mais de 6.400 pessoas, obtidas por meio de dezenas de estudos científicos e oriundas de 300 regiões do mundo.

PARTE I

O que procuramos?

O DNA (sigla em inglês para “ácido desoxirribonucleico”) é a molécula que fica dentro de praticamente todas as células que compõe nosso corpo, contendo em si toda a informação genética que compõe e gerencia cada um de nós. São essas informações que definem e regulam como somos, seja em termos de características físicas como altura, cor dos olhos e cabelo, seja em traços de personalidade e predisposição a doenças, ou no controle do metabolismo e funcionamento dos órgãos. Todo ser humano recebe metade do seu DNA por parte de mãe e a outra metade por parte de pai, de tal forma que, no decorrer das gerações, cada um de nós guarda informações sobre aqueles que nos antecederam.

 

O DNA (sigla em inglês para “ácido desoxirribonucleico”) é a molécula que fica dentro de praticamente todas as células que compõe nosso corpo, contendo em si toda a informação genética que compõe e gerencia cada um de nós. São essas informações que definem e regulam como somos, seja em termos de características físicas como altura, cor dos olhos e cabelo, seja em traços de personalidade e predisposição a doenças, ou no controle do metabolismo e funcionamento dos órgãos. Todo ser humano recebe metade do seu DNA por parte de mãe e a outra metade por parte de pai, de tal forma que, no decorrer das gerações, cada um de nós guarda informações sobre aqueles que nos antecederam.

 

Desde a origem do homem moderno, há cerca de 100 mil anos na África, muita coisa mudou na dinâmica populacional. O deslocamento não era tão fácil como nos dias atuais, de modo que, no passado, as populações costumavam permanecer isoladas e com pouco fluxo gênico (migração de um indivíduo de uma população para outra). Esse fato, somado à evolução, fez com que as populações antigas se tornassem geneticamente distintas entre si, já que variações genéticas permaneciam confinadas em um determinado espaço geográfico, sendo herdadas apenas por indivíduos da mesma região. Esta dinâmica se manteve intacta por muito tempo, e algumas populações atuais ainda apresentam um perfil genético muito característico - principalmente aquelas localizadas em regiões geograficamente isoladas. 
Existem regiões do DNA que se alteraram mais que outras no decorrer de gerações e costumam ser utilizadas como marcadores genéticos. No caso do teste de ancestralidade, analisamos SNPs (sigla em inglês para “Polimorfismo de Nucleotídeo Único”). Estes marcadores em específico consistem em mutações de apenas um nucleotídeo, que são as 4 letras que compõem o DNA (A, T, C ou G). Portanto, um SNP é uma variação de um par de letras da sequência genética. 
Por exemplo, algumas pessoas podem ter uma sequência ATTC enquanto outras têm AGTC. Essa troca da letra T por G é um SNP. Por possuírem taxa de mutação muito baixa, a troca de letrinhas é considerada um evento raro e que demora muito para ter uma frequência considerável nas populações. O conjunto das frequências populacionais de milhares de SNPs nos dá um perfil genético para cada população.
O Brasil, por ter recebido a entrada de muitos imigrantes um intervalo relativamente curto de tempo, apresenta um perfil genético bastante variado, composto principalmente por europeus, africanos e ameríndios.

 

    

PARTE II

Nosso banco de dados

Para compreender a composição da sua ancestralidade, comparamos um conjunto de SNPs informativos do seu DNA com os perfis populacionais de 40 regiões diferentes. Criamos e mantemos um banco de dados genéticos com mais de 6,400 indivíduos, cujos genótipos foram retirados de publicações científicas e bancos de dados públicos, sendo representativos de mais de 290 populações.
Para compreender a composição da sua ancestralidade, comparamos um conjunto de SNPs informativos do seu DNA com os perfis populacionais de 40 regiões diferentes. Criamos e mantemos um banco de dados genéticos com mais de 6,400 indivíduos, cujos genótipos foram retirados de publicações científicas e bancos de dados públicos, sendo representativos de mais de 290 populações.
Para compor as regiões, as populações são agrupadas de acordo com sua similaridade genética e também sua história. Em muitos casos, uma região geográfica é composta por populações diferentes entre si, mas similares a outras de outros locais do globo, o que reflete as migrações, invasões, diásporas e colonizações que aconteceram ao longo da história. É importante que essas regiões utilizadas no banco sejam suficientemente diferentes entre si, para que a comparação seja válida. 
O gráfico abaixo mostra o perfil genético de 7 macrogrupos compostos pelas 40 regiões: ÁfricaAméricaÁsiaEuropaJudaicaOceania e Oriente Médio. Por se tratar de populações geograficamente distantes, os perfis acabam sendo bastante distintos entre si, o que é representado pelas cores praticamente homogêneas de cada bloco. Ou seja, o gráfico mostra, por exemplo, que a população africana amostrada é quase homogênea, compartilhando um perfil genético em comum representado pela cor branca. Ainda assim, alguns indivíduos dessa população possuem um componente vermelho significativo, que estaria relacionado ao Oriente Médio.

Veja abaixo as regiões detectadas em nosso teste

Chifre da África       
Leste da África
Oeste da África
Nilotas
Khoisan
Senegâmbia
Mandê
Costa da Mina
Bayaka
Mbuti
Cáucaso       
Balcãs
Volga-Ural
Europa Oriental
Europa Ocidental
Itália
Basco
Ibéria
Sardenha
Fenoscândia
América do Norte
América Central
América Andina
Amazônia
Tupi
Patagônia
Ásia Central       
Sul Asiático
Sudeste Asiático
Sibéria
Japão e Coreia
Filipinas e Brunei
China Han
Mongol
Levante
Anatólia
Arábia e Egito
Magrebe
Judeus
Melanésia
Ao definir as populações, também foi considerada a história particular da composição alélica da população brasileira. Isso significa que tomamos um cuidado especial ao definir as populações ameríndias, de modo que conseguimos dividi-las em 6 sub-regiões (Tupi, Amazônia, América Andina, Patagônia, América Central e América do Norte). O mesmo pode ser dito sobre as populações africanas. Isso faz com que nosso teste traga uma carga de informações mais rica para o brasileiro, sendo possível ir mais a fundo nas ancestralidades africana e indígena.

Como inferimos a ancestralidade de uma pessoa?

A partir das frequências alélicas de cada SNP para cada uma das populações, calculamos, pelo método de máxima verossimilhança (maximum likelihood estimation – MLE), a composição ancestral mais provável do DNA do indivíduo analisado. Nesta abordagem, presume-se uma distribuição multinomial e busca-se a combinação de populações que melhor explique o genótipo do indivíduo. Para mais detalhes sobre a modelagem estatística, consulte a seção “para saber mais“.

E como devo interpretar meu resultado?

Deve-se sempre ter em mente que as proporções obtidas referem-se ao conjunto de populações investigadas. Assim, um resultado indicando uma proporção maior de um determinado grupo indica que a maior parte do seu DNA é condizente com o perfil observado para esse determinado grupo. Logo, em algum momento na história, algum ancestral dessa determinada região provavelmente ingressou na sua linhagem familiar. É importante destacar que esses valores refletem que seu DNA é parecido com o DNA dos indivíduos amostrados para determinada região. De fato, é a partir deles que predizemos o perfil genético de cada grupo utilizado para os cálculos de admixture – isto é, a mistura genética de diferentes populações. Por exemplo, é de se esperar que indivíduos nos continentes americanos sejam um reflexo da mistura de ameríndios, europeus e africanos, conforme indicado pela história dos últimos 500 anos.

PARTE III

E os meus dados?

Tão importante quanto entender como desenvolvemos nossos métodos e chegamos a seus resultados de ancestralidade é entender como cuidamos de seus dados. Na Genera, a segurança dos seus dados é de extrema importância e buscamos ser transparentes em relação a isso. Suas informações genéticas são mantidas em nossos bancos de dados de forma segura e anonimizada; nenhum acesso exterior a elas é permitido e não há nenhuma comercialização a terceiros das mesmas. Nossa política de privacidade, ponto a ponto, pode ser acessada aqui.
Tão importante quanto entender como desenvolvemos nossos métodos e chegamos a seus resultados de ancestralidade é entender como cuidamos de seus dados. Na Genera, a segurança dos seus dados é de extrema importância e buscamos ser transparentes em relação a isso. Suas informações genéticas são mantidas em nossos bancos de dados de forma segura e anonimizada; nenhum acesso exterior a elas é permitido e não há nenhuma comercialização a terceiros das mesmas. Nossa política de privacidade, ponto a ponto, pode ser acessada aqui.

Para saber mais

Validação da calculadora

A fim de investigar a eficiência da calculadora de ancestralidade, conduziu-se uma amostragem estratificada de cada população, resultando em um total de 1530 indivíduos de ancestralidade conhecida e que foram utilizados para avaliar as métricas de precisão e sensibilidade do método. A precisão resume o quanto o método é assertivo ao indicar a maior ancestralidade, ao passo que a sensibilidade indica a proporção da maior ancestralidade assinalada corretamente pelo método, considerando os indivíduos de determinada ancestralidade.
A fim de investigar a eficiência da calculadora de ancestralidade, conduziu-se uma amostragem estratificada de cada população, resultando em um total de 1530 indivíduos de ancestralidade conhecida e que foram utilizados para avaliar as métricas de precisão e sensibilidade do método. A precisão resume o quanto o método é assertivo ao indicar a maior ancestralidade, ao passo que a sensibilidade indica a proporção da maior ancestralidade assinalada corretamente pelo método, considerando os indivíduos de determinada ancestralidade.
Em outras palavras, a precisão responde à pergunta:

Quando o método atribui a maior ancestralidade à população X, com que frequência esta atribuição, de fato, reflete a população X?

Já a métrica de sensibilidade busca responder o seguinte: 

Das amostras oriundas da população X, com que frequência o método, corretamente, atribui a maior ancestralidade dessas amostras à população X?

Por exemplo, na tabela 1, verificamos que o método resulta em 100% de sensibilidade para os indivíduos pertencentes ao grupo Caucaso. Ou seja, o mesmo indica corretamente que a maior proporção de ancestralidade dos indivíduos é de fato dessa região. Em contrapartida, para o mesmo grupo, verificamos 98% de precisão, revelando que, em 2% dos casos, o método prediz o Cáucaso como a região de maior ancestralidade para indivíduos que deveriam ter outra região como a maior.
GrupoPrecisãoSensibilidade
Ásia central100,0%90,0%
Sul Asiático97,9%94,0%
Bayaka100,0%97,0%
Mbuti100,0%100,0%
Melanésia100,0%100,0%
Europa Ocidental100,0%100,0%
Arábia e Egito100,0%96,0%
Amazônia100,0%94,0%
Sudeste Asiático100,0%98,0%
Japão e Coreia100,0%100,0%
Tupi100,0%97,8%
América Central100,0%100,0%
Senegâmbia100,0%98,0%
Costa das Minas100,0%100,0%
China Han100,0%100,0%
América do Norte100,0%100,0%
Itália100,0%98,0%
Mongol100,0%100,0%
Magrebe100,0%98,0%
Basco100,0%100,0%
Cáucaso100,0%100,0%
Leste da África100,0%100,0%
Europa Oriental87,7%100,0%
Chifre da África100,0%100,0%
Ibéria100,0%100,0%
Sibéria100,0%76,0%
Nilotas100,0%100,0%
Oeste da África100,0%100,0%
Volga-Ural100,0%98,0%
América Andina96,2%100,0%
Balcãs100,0%98,0%
Filipinas e Brunei100,0%100,0%
Fenoscândia100,0%100,0%
Khoisan100,0%98,0%
Mandê100,0%100,0%
Sardenha100,0%100,0%
Levante100,0%97,7%
Anatólia100,0%100,0%
Patagônia100,0%95,8%
Em outras palavras, a precisão responde à pergunta:

Quando o método atribui a maior ancestralidade à população X, com que frequência esta atribuição, de fato, reflete a população X?

Já a métrica de sensibilidade busca responder o seguinte: 

Das amostras oriundas da população X, com que frequência o método, corretamente, atribui a maior ancestralidade dessas amostras à população X?

Por exemplo, na tabela 1, verificamos que o método resulta em 100% de sensibilidade para os indivíduos pertencentes ao grupo Caucaso. Ou seja, o mesmo indica corretamente que a maior proporção de ancestralidade dos indivíduos é de fato dessa região. Em contrapartida, para o mesmo grupo, verificamos 98% de precisão, revelando que, em 2% dos casos, o método prediz o Cáucaso como a região de maior ancestralidade para indivíduos que deveriam ter outra região como a maior.

Como funciona a estimativa por máxima verossimilhança (maximum likelihood estimation - MLE)?

Quando analisamos o DNA, não sabemos de antemão quais grupos populacionais influenciaram em sua composição. Para cada SNP analisado, obtemos como resultado apenas um par de letras, cada uma herdada a partir de um dos genitores. A essas letras (A, T, C ou G), dá-se o nome de alelos. A frequência de cada alelo em cada SNP varia de população para população, de modo que podemos utilizar dessa informação para predizer a que região uma determinada fração do DNA mais provavelmente estaria associada. Por exemplo, se o alelo A para um determinado SNP é mais comum em pessoas de origem árabe, e o indivíduo analisado é genotipado como AA para esse SNP, então presumimos que deve haver uma maior chance de o mesmo ter ancestralidade árabe.Contudo, um único SNP, por si só, não traz informações suficientes para realizarmos a distinção entre grupos populacionais. É por isso que analisamos milhares de SNPs, relacionando o genótipo do indivíduo com a frequência dos alelos de cada população. A indicação da composição ancestral de um indivíduo é obtida através de um algoritmo desenvolvido a partir do método da máxima verossimilhança (maximum likelihood estimation – ou MLE). Por meio dele, calculamos o grau de similaridade do seu DNA com o perfil alélico de 41 regiões geográficas e indicamos a proporção de ancestralidade de cada região.
O objetivo do método de máxima verossimilhança é encontrar a distribuição de probabilidade que melhor se encaixe a um conjunto de dados observados. Para isso, os parâmetros dessas distribuições são ajustados até que passem a refletir o comportamento observado dos dados. Tal ajuste é computado a partir do cálculo da probabilidade de os dados pertencerem a uma determinada distribuição, para valores específicos de parâmetros testados. O conjunto de parâmetros mais adequados é, portanto, o resultado da maximização do cálculo dessas probabilidades, através de métodos numéricos de otimização.
Na figura 4, ilustramos um exemplo do funcionamento do método. O conjunto de dados está representado pelas posições das bolas azuis sobre a linha horizontal, e as linhas, em roxo, são as curvas que representam diferentes tentativas de distribuições de probabilidade (A, B, C e D) para representar os dados. As linhas pontilhadas, projetadas sobre a linha horizontal, representam o valor de média () daquela distribuição de probabilidade, e a altura de cada pedaço da curva representa a densidade de pontos que se espera naquela região. Em A, testou-se uma distribuição exponencial para explicar o conjunto de dados, porém nota-se que ela não é fiel ao comportamento dos mesmos – para que esse tipo de distribuição fosse adequado, as bolas deveriam estar mais concentradas na parte esquerda do eixo horizontal, com algumas poucas espaçadas à direita. Em B, C e D, testaram-se distribuições normais com diferentes valores de média e desvio-padrão (). Dentre estas, é visível que a distribuição D é a que melhor se adequa aos dados (matematicamente, a probabilidade de ajuste dos dados à curva é máxima em D). 

Como funciona a estimativa por máxima verossimilhança (maximum likelihood estimation - MLE)?

Quando analisamos o DNA, não sabemos de antemão quais grupos populacionais influenciaram em sua composição. Para cada SNP analisado, obtemos como resultado apenas um par de letras, cada uma herdada a partir de um dos genitores. A essas letras (A, T, C ou G), dá-se o nome de alelos. A frequência de cada alelo em cada SNP varia de população para população, de modo que podemos utilizar dessa informação para predizer a que região uma determinada fração do DNA mais provavelmente estaria associada. Por exemplo, se o alelo A para um determinado SNP é mais comum em pessoas de origem árabe, e o indivíduo analisado é genotipado como AA para esse SNP, então presumimos que deve haver uma maior chance de o mesmo ter ancestralidade árabe.Contudo, um único SNP, por si só, não traz informações suficientes para realizarmos a distinção entre grupos populacionais. É por isso que analisamos milhares de SNPs, relacionando o genótipo do indivíduo com a frequência dos alelos de cada população. A indicação da composição ancestral de um indivíduo é obtida através de um algoritmo desenvolvido a partir do método da máxima verossimilhança (maximum likelihood estimation – ou MLE). Por meio dele, calculamos o grau de similaridade do seu DNA com o perfil alélico de 41 regiões geográficas e indicamos a proporção de ancestralidade de cada região.
O objetivo do método de máxima verossimilhança é encontrar a distribuição de probabilidade que melhor se encaixe a um conjunto de dados observados. Para isso, os parâmetros dessas distribuições são ajustados até que passem a refletir o comportamento observado dos dados. Tal ajuste é computado a partir do cálculo da probabilidade de os dados pertencerem a uma determinada distribuição, para valores específicos de parâmetros testados. O conjunto de parâmetros mais adequados é, portanto, o resultado da maximização do cálculo dessas probabilidades, através de métodos numéricos de otimização.
Na figura 4, ilustramos um exemplo do funcionamento do método. O conjunto de dados está representado pelas posições das bolas azuis sobre a linha horizontal, e as linhas, em roxo, são as curvas que representam diferentes tentativas de distribuições de probabilidade (A, B, C e D) para representar os dados. As linhas pontilhadas, projetadas sobre a linha horizontal, representam o valor de média () daquela distribuição de probabilidade, e a altura de cada pedaço da curva representa a densidade de pontos que se espera naquela região. Em A, testou-se uma distribuição exponencial para explicar o conjunto de dados, porém nota-se que ela não é fiel ao comportamento dos mesmos – para que esse tipo de distribuição fosse adequado, as bolas deveriam estar mais concentradas na parte esquerda do eixo horizontal, com algumas poucas espaçadas à direita. Em B, C e D, testaram-se distribuições normais com diferentes valores de média e desvio-padrão (). Dentre estas, é visível que a distribuição D é a que melhor se adequa aos dados (matematicamente, a probabilidade de ajuste dos dados à curva é máxima em D). 

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